Ses premières photos personnelles ne datent que de 1957 environ. Elle s'extrait peu à peu du duo qu'elle formait avec son mari au profit de son inspiration. Le couple se sépare en 1960. Elle étudie alors la photographie à la New School de New York avec Marvin Israel et Richard Avedon et rencontre par la suite Lisette Model.

Diane Arbus s'inscrit dans un courant photographique qu'avait inauguré un autre grand photographe américain, Walker Evans, qui avait imposé un style documentaire et urbain dans les années 1930. Mais c'est après 1962, quand elle abandonne le format rectangulaire du 24x36 pour le format carré du 6x6 qu'elle impose son style propre.

Diane Arbus concentre son activité à New York et ses alentours, photographiant des inconnus dans la rue. Fascinée par les personnages hors-normes, elle photographie également des travestis, des handicapés mentaux, des jumeaux, des nains, etc. En mélangeant le familier avec le bizarre, Diane Arbus dresse un portrait troublant de l'Amérique des années soixante.

Dépressive, elle se donne la mort le 26 juillet 1971 à Greenwich Village en avalant une quantité importante de barbituriques puis en s'ouvrant les veines.

Son influence sur la photographie américaine est considérable. Elle a contribué à imposer l'idée que la photographie est un art à part entière. Elle travaillait en noir et blanc et développait elle-même ses travaux afin de maîtriser complètement le résultat de ses œuvres.